6.a La sclerosi sistemica

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia multisistemica caratterizzata da alterazioni vascolari e da un’abnorme produzione di tessuto connettivo, che colpisce la cute e altri organi, quali l’apparato gastroenterico, il polmone, il cuore e il rene.

Il termine “sclerodermia”, con cui viene più spesso definita, e che significa “pelle indurita” (dal gr. skleros, “duro”, e derma, “pelle”), si riferisce alla fibrosi della cute che caratterizza questa patologia in fase avanzata.

Classificazione

A seconda dell’entità della fibrosi, distinguiamo una forma localizzata e una forma sistemica (meglio definita sclerosi sistemica), a sua volta distinta in forme a interessamento cutaneo, limitato, diffuso o assente (sclerosi sistemica sine scleroderma) (Fig. 1), nonché una serie di disordini “simil-sclerodermici” più o meno correlati con la sclerodermia, come le forme ambientali, le malattie del tessuto connettivo indifferenziate, le fibrosi localizzate.

Figura 1 — Classificazione della sclerosi sistematica.

Il gruppo di sindromi definite sclerodermia localizzata include la morfea (limitata e guttata), la sclerodermia lineare con la variante “en coup de sabre” e la morfea generalizzata. Tali sindromi non sono quasi mai associate a interessamento sistemico, anche se possono essere associate a quadri sierologici autoimmunitari o a reperti istologici cutanei di tipo infiammatorio.

I criteri classificativi ACR (American College of Rheumatology) 1980 sono quelli ancora oggi utilizzati e consentono l’identificazione dei pazienti solo in fasi caratterizzate da fibrosi tissutale, comportando spesso un ritardo diagnostico e l’impossibilità d’impostare terapie mirate in fasi precoci di malattia.

Un contributo per l’identificazione precoce dei pazienti è dato dai nuovi criteri classificativi ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) 2013, che considerano elementi caratteristici delle fasi molto precoci di malattia senza richiedere necessariamente la presenza di sclerosi cutanea.

CRITERI	SOTTO-CRITERI	PUNTEGGIO
Ispessimento cutaneo delle dita di entrambe le mani, prossimalmente alle articolazioni Metacarpofalangee (MCF)		9
Ispessimento cutaneo delle dita (conta solo il punteggio più alto dei due)	Edema digitale	2
	Sclerodattilia delle dita, distalmente alle articolazioni MCF	4
Lesioni digitali (conta solo il punteggio più alto dei due)	Ulcere digitali	2
	Pitting scars	3
Teleangectasie		2
Alterazioni capillarocopiche		2
Ipertensione arteriosa polmonare e/o coinvolgimento polmonare (conta solo il punteggio più alto dei due)	IAP (Ipertensione Arteriosa Polmonare)	2
	Interstiziopatia	2
Fenomeno di Raynaud		3
Anticorpi specifici per SSc (anticentromero, anti-Scl70 e anti-RNA polymerase II)		3
Un punteggio > 9 classifica come SSc

Epidemiologia

La SSc è una malattia presente in tutto il mondo e colpisce, sia pure con diversa incidenza, tutte le razze. La prevalenza è sicuramente sottostimata, in quanto molte forme oligosintomatiche e scarsamente evolutive non vengono diagnosticate. Sono comunque riportate incidenze comprese tra 10 e 20 nuovi casi all’anno per un milione di abitanti, senza differenze razziali, con prevalenza nel sesso femminile, con un rapporto variabile da 3:1 a 9:1. Può insorgere a qualsiasi età, con un picco d’incidenza tra i 30 e i 50 anni.

Eziopatogenesi

L’agente eziologico scatenante della malattia è tuttora sconosciuto. Tuttavia si suppone che uno o più agenti citotossici responsabili di lesioni endoteliali inneschino le varie tappe patogenetiche di proliferazione intimale e di eccessiva produzione di collagene. Le cellule endoteliali colpite esprimono molecole di adesione che richiamano cellule mononucleate, le quali, a loro volta, producono nitrossido. Il danno endoteliale determina un’attivazione piastrinica, con formazione di microtrombi, causando ischemia, necrosi tissutale e liberazione di citochine come il TGF-β (Transforming Growth Factor-α) e il TNF (Tumor Necrosis Factor-α) che hanno un effetto chemiotattico e stimolante sui fibroblasti; ne deriva aumentata sintesi di collagene e di altri componenti della matrice interstiziale e quindi fibrosi. Inoltre le piastrine attivate rilasciano fattori della permeabilità vascolare, determinando edema interstiziale. Il numero dei capillari cutanei si riduce per effetto del processo fibrotico, mentre i capillari che non sono interessati dal processo si dilatano e proliferano sino a formare teleangectasie visibili. Questo restringimento del lume arteriolare dovuto all’iperplasia intimale e alla disregolazione a livello endoteliale tra la produzione di agenti vasocostrittori (endotelina) e vasodilatatori (prostacicline e ossido nitrico) dà origine al cosiddetto “fenomeno di Raynaud”, processo ciclico d’ischemia e iperperfusione vascolare che precede l’insorgenza di lesioni sclerodermiche.

Nella SSc sono presenti anche alterazioni dell’immunità umorale e cellulo-mediata. I radicali liberi dell’ossigeno che si formano durante il processo patologico provocherebbero la formazione di autoantigeni, inducendo una risposta autoimmune comprendente la formazione di autoanticorpi specifici da parte dei linfociti B e la liberazione di citochine profibrotiche dai linfociti T attivati.

Clinica

Come detto in precedenza, la SSc si può suddividere in una forma cutanea diffusa e in una limitata.

La forma diffusa è caratterizzata da un fenomeno di Raynaud che spesso precede di circa un anno l’interessamento cutaneo, che è rapidamente progressivo e coinvolge le estremità distali (spesso prossimali) e il tronco, con alto rischio di grave e precoce coinvolgimento viscerale. Frequente è la presenza degli anticorpi anti-Scl70.

Nella forma limitata il fenomeno di Raynaud può essere presente isolatamente per anni, l’ispessimento cutaneo è per lo più limitato alle estremità distali delle dita e al viso, il coinvolgimento viscerale è frequente, ma molto più tardivo che nella forma diffusa. Frequente è la positività di anticorpi anticentromero.

Normalmente l’esordio di malattia compare con fenomeno di Raynaud, tumefazione delle dita (puffy digit) o delle mani, poliartralgie o poliartriti che coinvolgono spesso le piccole articolazioni delle mani.

Il fenomeno di Raynaud. Il fenomeno di Raynaud (Fig. 2) è una sindrome ischemica parossistica caratterizzata dalla comparsa di episodi acroasfittici a carico delle dita delle mani e, talvolta, dei piedi, più raramente alla punta della lingua e del naso e all’elice dell’orecchio. I sintomi riferiti dal paziente sono dolore, ottundimento della sensibilità e alterazione del colore cutaneo (in successione: bianco, blu, rosso), che si verifica quando egli si espone al freddo, al fumo di sigaretta o a stress emotivi. Il fenomeno di Raynaud, definito da LeRoy e Medsger (19921), può essere classificato in:
 primario: quando rappresenta l’unica manifestazione clinica rilevante;
 secondario: quando è associato a manifestazioni cliniche e/o sierologiche tipiche di malattie sistemiche.

Inoltre, nei pazienti affetti da SSc si può avere un fenomeno di Raynaud sistemico, nel quale i fenomeni vasospastici si presentano in tutti gli organi interni.

Figura 2 — Fenomeno di Raynaud.

Lesioni cutanee. Manifestazione precoce della SSc è una tumefazione bilaterale e simmetrica delle dita delle mani o delle mani in toto e talora dei piedi (fase edematosa).

Figura 3 — Fase edematosa.

Dopo un periodo di tempo, variabile da poche settimane a diversi mesi, tale edema viene sostituito da indurimento e ispessimento della cute, che perde elasticità e diventa non più sollevabile in pliche (fase sclerotica). Infine la cute diventa assottigliata e atrofica (fase atrofica).

Figura 4 — Fase atrofica.

Il processo fibroso colpisce anche le ghiandole sudoripare, con riduzione della loro funzione secretoria, e i bulbi piliferi, con caduta dei peli e dei capelli. La sclerosi cutanea interessa selettivamente le mani, che vanno incontro a una progressiva retrazione, con deformità irreversibili in flessione (“mani ad artiglio”). Le lesioni SSc interessano poi frequentemente la cute del volto, dando la tipica “facies sclerodermica”, amimica, che fa assomigliare parecchio tra loro i pazienti colpiti dalla malattia. Elementi caratteristici di questa facies sono le labbra sottili, la rima orale che si apre poco e che non si chiude completamente lasciando in parte scoperti i denti incisivi, il naso affilato, le rughe della fronte spianate.

Nella forma diffusa l’ispessimento cutaneo si diffonde rapidamente in senso centripeto; entro alcuni mesi può coinvolgere avambracci, braccia, viso e infine il tronco, soprattutto il torace e l’addome.

I pazienti affetti dalla forma limitata, invece, spesso presentano ispessimento soltanto della cute delle dita o della faccia e talora delle mani e delle regioni più distali degli avambracci. In una minoranza di pazienti (circa il 2%) non si ha ispessimento cutaneo, ma soltanto coinvolgimento viscerale: è il caso della sclerosi sistemica sine scleroderma.

Importante è anche la comparsa di piccole teleangectasie maculari puntate che possono apparire dopo diversi anni su dita, faccia, labbra e lingua, più frequentemente nei pazienti con forma limitata (80% dei casi), più evidenti nella seconda e terza decade della malattia. Le teleangectasie sono dilatazioni di arterie, capillari e venule, che formano chiazze rosso purpuree di varie dimensione e morfologia. Le calcinosi sottocutanee (dovute a deposizione di cristalli d’idrossiapatite) sono una complicazione tardiva, frequente soprattutto nella SSc limitata (45%), e sono presenti soprattutto su dita, avambracci, gomiti e ginocchia; sovente affiorano alla superficie cutanea e si ulcerano. La calcinosi estesa configura la cosiddetta sindrome di Thiebirge-Weissenbach. Altre lesioni cutanee assai comuni nella SSc sono le discromie (“sale e pepe”), consistenti in chiazze iperpigmentate, talvolta alquanto estese, o più spesso ipopigmentate.

Alterazioni dell’apparato locomotore. Le poliartralgie coinvolgono sia le piccole che le grandi articolazioni, sono frequenti soprattutto nelle fasi precoci della SSc diffusa e più di rado sono presenti artriti. Si ha spesso un coinvolgimento tenosinoviale, con Sindrome del Tunnel Carpale (STC) e rumori coriacei di sfregamento sui tendini estensori e flessori di dita, avambracci, ginocchia, caviglie e altre sedi, patognomonici di SSc (tendon friction rub). Le alterazioni in flessione sono gravi soprattutto in soggetti con SSc diffusa.

Una forma di artrite erosiva, simile all’artrite reumatoide, è presente soltanto in una minoranza di pazienti.

La maggioranza dei pazienti affetti da SSc presenta una diffusa atrofia muscolare da disuso per limitata mobilità articolare, secondaria al coinvolgimento di cute, articolazioni e tendini. Più raramente sono presenti miositi.

Alterazioni dell’apparato gastroenterico. Il coinvolgimento dell’apparato gastroenterico si ha nella maggioranza dei pazienti e differisce poco tra i pazienti affetti da forma diffusa o limitata. Viene colpito per lo più l’esofago, con sostituzione fibrosa della muscolatura liscia parietale, che provoca un’ipotonia ingravescente, con marcata alterazione e riduzione della peristalsi. Tali alterazioni conducono a disfagia, prima per i cibi solidi, poi anche per i liquidi. Lo sfintere esofageo inferiore è coinvolto allo stesso modo, con reflusso del contenuto gastrico nell’esofago distale e conseguente esofagite peptica, che può essere complicata da ulcerazioni e restringimento del lume.

L’attività peristaltica dei 2/3 inferiori dell’esofago è ridotta o assente e, in fasi avanzate di malattia, l’organo può essere dilatato notevolmente.

Alterazioni istologiche sono presenti principalmente nelle porzioni distali dell’esofago e includono atrofia e sostituzione fibrotica della muscolaris mucosae e aumento della deposizione di collagene nella lamina propria nonché nella sottomucosa.

Il duodeno è frequentemente coinvolto: ciò conduce alla comparsa di dolore addominale e di rigonfiamento gastrico postprandiale.

La ridotta mobilità del digiuno e dell’ileo è dovuta a una simile, ma assai meno frequente (20% dei pazienti), atrofia della muscolatura liscia. In alcuni casi è presente malassorbimento intestinale.

L’atrofia della muscolatura liscia dell’intestino crasso può portare alla formazione di caratteristici diverticoli a base larga, di solito localizzati lungo il colon trasverso o discendente. L’ipomobilità del colon conduce in genere a stipsi.

Alterazioni dell’apparato respiratorio. L’interessamento polmonare è indice di prognosi sfavorevole e si presenta con frequenza simile nelle due forme. La malattia parenchimale è visibile radiograficamente come una fibrosi bibasilare lineare o una fibrosi interstiziale nodulare con ridotta capacità di diffusione del CO (DLCO) e riduzione della Capacità Vitale (CV) (pattern restrittivo). Il paziente accusa dispnea per sforzi sempre più modesti e presenta all’auscultazione caratteristici crepitii. La frequenza e la severità della fibrosi interstiziale sono maggiori nei pazienti Scl-70 positivi, rispetto a quelli anti-centromero positivi.

L’evidenziazione clinica di una pleurite è infrequente, mentre l’evidenza a livello autoptico di una pleurite fibrosa cronica è comune. La pneumopatia sclerodermica presenta un’associazione significativa con la silicosi (sindrome di Erasmus) e col carcinoma polmonare a cellule alveolari.

L’ipertensione arteriosa polmonare isolata dovuta a vasculopatia obliterante a carico delle arterie si sviluppa in una piccola percentuale di pazienti, quasi tutti con SSc limitata; clinicamente si manifesta con dispnea rapidamente progressiva; con la DLCO si rileva una marcata riduzione della capacità di diffusione. Si può diagnosticare precocemente con l’ecocardiogramma, ma spesso è diagnosticata solo tardivamente, quando compaiono segni e sintomi di cuore polmonare in fase avanzata.

Alterazioni dell’apparato cardiovascolare. Un coinvolgimento miocardico sintomatico non è comune (meno del 10%) ed è presente quasi esclusivamente in pazienti affetti da SSc diffusa. Invece, lievi segni di disfunzione ventricolare sinistra sono presenti in un’alta percentuale di pazienti. Le manifestazioni di malattia miocardica includono un’insufficienza cardiaca congestizia e diversi tipi di aritmie atriali e ventricolari. Le aritmie ventricolari sono favorite dalla possibile coesistente microangiopatia del circolo coronario. Infatti nella SSc è descritta una vasculopatia dei piccoli vasi coronarici, con conseguenti fenomeni ischemici parcellari, mentre i tronchi principali restano indenni. Le alterazioni dell’endocardio e quindi i vizi valvolari sono rari, mentre abbastanza frequenti sono gli episodi di flogosi pericardica, peraltro, nella maggior parte dei casi, soltanto subclinici.

Alterazioni dell’apparato urinario. La forma sintomatica d’interessamento renale nella SSc è rappresentata dalla crisi renale sclerodermica, che in passato rappresentava la maggiore causa di morte dei pazienti affetti da SSc diffusa. Rara nei pazienti con forma limitata, coinvolge approssimativamente il 25% degli individui affetti da SSc diffusa e insorge tipicamente in una fase precoce di malattia (a meno di 4 anni dall’insorgenza). Senza preavviso, il paziente sviluppa un’ipertensione arteriosa con iper-reninemia e insufficienza renale oligurica. L’ipertensione elevata può provocare accidenti cerebro-vascolari, insufficienza ventricolare sinistra con edema polmonare acuto, retinopatia ipertensiva di grado avanzato.

Alterazioni del sistema nervoso. Il sistema nervoso centrale è raramente colpito nella SSc, mentre risulta più spesso colpito il sistema nervoso periferico. Il coinvolgimento più frequente a livello dei nervi cranici e dei nervi periferici è rappresentato, rispettivamente, dalla neuropatia sensitiva del nervo trigemino e dalla STC. Le alterazioni del sistema nervoso autonomo sono rappresentate da aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico, da diminuzione dell’attività del sistema nervoso parasimpatico, da anomalie della motilità gastrointestinale e da neuropatia autonomica pupillare.

Alterazione di altri organi. Nella tiroide sono state rilevate sia infiammazione linfocitica (tiroidite di Hashimoto) che sostituzione fibrotica della ghiandola: entrambi i quadri sono associati a ipotiroidismo. La cirrosi biliare è stata rilevata in alcune donne affette da forma limitata, ma un coinvolgimento epatico è raro. Anche l’apparato oculare è spesso colpito nella SSc. A parte la sclerosi palpebrale, la lesione principale è la cheratocongiuntivite secca conseguente alla ridotta secrezione lacrimale dovuta alla fibrosi delle ghiandole.

Abbastanza frequente è una sindrome depressiva reattiva a una malattia a decorso cronico, spesso assai invalidante.

Terapia

La terapia prevede l’impiego di farmaci che interferiscono a vari livelli nella patogenesi, le cui tappe fondamentali sono quella vascolare, caratterizzata dai fenomeni di vasospasmo e dal danno endoteliale, quella immunitaria e quella fibrotica. Sono pertanto utilizzati farmaci vasoattivi (calcio-antagonisti, inibitori della V fosfodiesterasi, ACE-inibitori, sartanici, prostanoidi — soprattutto l’iloprost —, antagonisti recettoriali dell’endotelina), farmaci immunosoppressori (corticosteroidi, ciclosporina, methotrexate, ciclofosfamide, aztioprina, micofenolato), farmaci antifibrotici (D-penicillamina), immunoglobuline endovena e farmaci biologici (rituximab, abatacept, tocilizumab).

L’utilizzo del methotrexate a basse dosi si è rivelato utile per l’effetto sull’ispessimento della cute, ma non sulla progressione del danno degli organi interni. La ciclofosfamide ha dimostrato di migliorare l’ispessimento cutaneo, di stabilizzare la funzione polmonare e di aumentare la sopravvivenza, ma non blocca l’evoluzione della malattia. L’utilizzo della ciclosporina come immunomodulatore si è rilevato anch’esso utile solo per migliorare l’ispessimento cutaneo, ma non ha dimostrato di avere alcun effetto sul coinvolgimento del cuore e del polmone. Inoltre le reazioni avverse, soprattutto la nefrotossicità, ne hanno limitato l’utilizzo.

I corticosteroidi, utilizzati come antinfiammatori e immunosoppressori, oltre ad avere numerosi effetti collaterali, se assunti cronicamente, nei pazienti affetti da SSc sembrano associarsi a un rischio più elevato di crisi renale sclerodermica.

L’impiego di micofenolato mofetile ha mostrato un aumento della DLCO e una tendenza all’aumento della CV.

L’iloprost, analogo sintetico della prostaciclina, somministrato per via endovenosa, si è rilevato utile nel combattere l’ischemia periferica e nel rallentare la progressione del danno renale cronico.

Una nuova strategia terapeutica per i pazienti affetti da SSc è oggi rappresentata dal trapianto autologo di cellule staminali. Un’alta percentuale dei pazienti trattati ha manifestato un miglioramento dell’interessamento cutaneo e una stabilizzazione della funzione polmonare. Tale trattamento, tuttavia, non è indicato in una fase troppo avanzata di malattia, dove aumenta il rischio di tossicità legato al trattamento, soprattutto a livello cardiaco e renale. I candidati ideali a tale procedura sono pazienti in fase iniziale di malattia, con rapida progressione del danno d’organo, senza che ne abbia profondamente alterato la funzionalità.